近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）以其良好的降糖、减重等综合代谢改善作用和显著的心肾获益，被多部糖尿病与心血管疾病权威指南推荐作为2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高风险患者的一线治疗选择[1-4]。临床中部分患者用药初期可能出现一定程度的不良反应，其中最常见的是胃肠道反应[5]。

司美格鲁肽是目前临床常用的GLP-1RA，有注射液和片剂两种剂型。司美格鲁肽片是全球首个且目前唯一获批的口服GLP-1RA，作为经消化道吸收的肽类药物，这项创新技术是否会带来额外的胃肠道事件风险？那么，基于现有循证证据，我们对司美格鲁肽片的胃肠道反应相关问题进行答疑解惑，以供临床参考。

一问：

司美格鲁肽片如何经消化道吸收？

司美格鲁肽片主要是由活性药物成分司美格鲁肽和渗透促进剂N-［8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基］辛酸钠（SNAC）组成的复合制剂。该药物采用创新技术，利用SNAC提高胃内局部pH值，帮助司美格鲁肽抵抗胃蛋白酶的降解，同时促进司美格鲁肽单体化，最终实现司美格鲁肽在胃内跨细胞吸收（图1）[6]。

图1.SNAC促进司美格鲁肽吸收作用机制[6]

SNAC的促吸收过程充分可逆。一项体外实验表明SNAC与胃黏膜作用一段时间后将SNAC去除，此后于不同时间点添加司美格鲁肽观察SNAC残留的促渗透作用，结果发现随着时间推移，SNAC的促渗透作用逐渐减弱，30min后胃黏膜对司美格鲁肽的表观渗透系数已基本恢复至基线水平（图2左）。从组织学角度来看，胃黏膜短暂暴露于SNAC后的30min及120min，胃黏膜上皮细胞显示完整（图2右）[6]。

注：（图左）对大鼠胃黏膜细胞进行体外试验，一组仅添加司美格鲁肽，另一组添加SNAC后10min去除，然后分别在10/30/60min分别加入司美格鲁肽，测定其表观渗透系数（Papp），结果显示在第10min时司美格鲁肽渗透率显著升高，但30/60min后其Papp再次回归到无SNAC的水平；（图右）暴露于SNAC后30min和120min的组织学样本显示，胃黏膜上皮细胞完整

图2.SNAC促进司美格鲁肽吸收作用可逆[6]

二问：

司美格鲁肽片能否与胃肠道GLP-1受体发生作用？

在SNAC的作用下，司美格鲁肽片可以达到约1%的生物利用度[6]。那么未被吸收的司美格鲁肽何去何从呢？一项体外实验，观察了不同pH环境下胃蛋白酶对司美格鲁肽的作用，并根据司美格鲁肽剩余量以反映其在胃内的半衰期，发现当pH为2.6时，在胃蛋白酶的作用下，司美格鲁肽的估算半衰期仅为16min，提示未被吸收的司美格鲁肽在胃内即被大量降解，而肠道中更加丰富的消化酶会进一步充分降解司美格鲁肽[6]。因而，不会有大量完整司美格鲁肽分子进入肠道中与肠黏膜GLP-1受体发挥作用。

注：在不同pH环境下（pH=2.6/5.0/7.4）将司美格鲁肽与胃蛋白酶共同孵育，测定剩余司美格鲁肽量，并估算其半衰期，在酸性环境下，司美格鲁肽快速降解，而随着pH升高，司美格鲁肽降解速度减缓，半衰期延长

图3.司美格鲁肽在酸性环境下被胃蛋白酶快速降解

那么，胃内的司美格鲁肽是否会与胃黏膜表面的GLP-1受体发挥作用呢？动物实验提示胃中GLP-1受体几乎均表达于H+/K+-ATP酶阳性的壁细胞中，壁细胞主要分布于胃小凹开口下方胃腺的颈、体部，即胃上皮顶部缺乏GLP-1受体分布（图4左、中），而司美格鲁肽的吸收主要发生在胃上皮顶部的区域（图4中），因此，从司美格鲁肽吸收时的空间分布来看，其对胃内GLP-1受体没有直接作用。尽管曾有研究发现GLP-1可能具有抑制胃酸分泌的功能，但在人体试验也未发现司美格鲁肽片对胃内pH基础状态的影响（图4右）[6]。提示司美格鲁肽片与胃黏膜GLP-1受体无明显相互作用。

注：（图左）大鼠胃体黏膜GLP-1受体mRNA（红色信号）几乎均表达于壁细胞（绿色信号，标记ATP酶）中；（图中）狗的胃黏膜中大部分壁细胞（绿色，标记ATP酶）位于胃小凹更深的位置，而司美格鲁肽（红色）主要作用于胃上皮顶部到颈部的区域；（图右）人服用司美格鲁肽片10mg/天，10天后胃内平均pH较基线无明显变化

图4.胃内GLP-1受体表达于壁细胞，司美格鲁肽片主要在黏膜表面进行吸收，司美格鲁肽片不影响整体胃内平均pH值

三问：

司美格鲁肽片是否会增加胃肠道不良反应？

PIONEER系列研究是司美格鲁肽片的Ⅲ期临床研究，在广泛的T2DM患者中验证了司美格鲁肽片的疗效及安全性，其中PIONEER11、12是以中国人群为主（中国人群约占75%）的研究，验证了中国人群T2DM患者中司美格鲁肽片作为单药起始（PIONEER11安慰剂对照）[7]或联合二甲双胍治疗（PIONEER12西格列汀活性对照）[8]的疗效及安全性。

与其他GLP-1RA相似，胃肠道不良反应也是司美格鲁肽片主要的不良反应，其中恶心、腹泻最为常见，多呈轻中度，且多发生于药物的剂量递增阶段，持续时间相对较短，患者多可耐受[7,8]。总体而言，司美格鲁肽片在中国人群的胃肠道不良反应发生率与国际数据一致（图5上）[7,9]，与司美格鲁肽注射液在SUSTAIN系列研究中的中外数据亦相似（图5下）[9,10]。因此，从临床研究数据间接对比来看，相较于注射剂型而言，司美格鲁肽片并未增加胃肠道不良反应发生率。在纳入了9项PIONEER研究的汇总数据分析中，因胃肠道不良事件导致提前停用司美格鲁肽片的发生率仅占5.9%（4,116例受试者暴露于司美格鲁肽片）[9]。

注：国际数据纳入了对照组包含安慰剂的研究PIONEER1，4，5，8；中国数据为PIONEER11的中国亚组数据；司美格鲁肽片组数据为所有剂量组汇总数据

注：国际数据纳入了安慰剂对照研究SUSTAIN1，5；中国数据参考SUSTAINChina总人群数据；司美格鲁肽注射液组数据为所有剂量组汇总数据

图5.司美格鲁肽片及司美格鲁肽注射液Ⅲ期临床研究中胃肠道不良反应的国内外数据[7,9,10]

PIONEERREAL系列研究是司美格鲁肽片的多中心、前瞻性的非干预性的真实世界研究，在2023EASD年会上已披露了一项加拿大的研究结果[11]。PIONEERREALCanada研究中随访34～44周，182名受试者中胃肠道不良反应发生率为26.9%[11]。司美格鲁肽片的大型优效性试验设计心血管结局试验——SOUL研究（共纳入9,650例受试者，随访时间长达5年），将进一步探索长期使用司美格鲁肽片的胃肠道耐受情况[12]。

目前尚无针对合并上消化道疾病的T2DM患者司美格鲁肽片的疗效及安全性的临床试验，不过一项药代动力学研究提示：在合并轻中度上消化道疾病（指慢性胃炎/胃食管反流病）的T2DM患者中，与不合并上述疾病的T2DM患者相比，司美格鲁肽片的血浆暴露量相似[13]（图6）。且另一项药代动力学研究表明，是否服用质子泵抑制剂（奥美拉唑）对司美格鲁肽片的暴露量亦无显著影响[14]。

注：T2DM受试者分为合并轻-中度上消化道疾病组（N=36）和无上消化道疾病组（N=19），空腹状态下连续10天口服司美格鲁肽片（1次/天，前5天3mg，后5天7mg），*慢性胃炎/胃食管反流病

图6.上消化道疾病对司美格鲁肽片的血浆暴露量无明显影响[13]

四问：

如何减轻GLP-1RA的胃肠道不良反应？

GLP-1RA引起胃肠道反应的具体机制尚不明确。GLP-1受体广泛分布于全身，GLP-1可能通过直接作用于胃肠道中的GLP-1受体，抑制胃排空，从而使胃排空延迟，导致恶心、呕吐等胃肠道反应。此外，GLP-1受体在脑内也有广泛分布，GLP-1在中枢神经系统（延髓极后区的GLP-1受体）的直接作用也可引起恶心[5]。

《2020年改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》[15]、《2022年ADA/EASD共识报告：2型糖尿病高血糖的管理》[16]和2020年JAMACardiology刊发的GLP-1RA心内科用药指导[17]均指出：使用GLP-1RA治疗时的胃肠道反应呈剂量依赖性，随时间延长而减轻。临床使用时可从小剂量起始，逐渐加量，必要时减缓滴定速度，或进行饮食调整以减轻胃肠道反应。

2022年发表于PostgraduateMedicine杂志的一篇综述提出：可采用以患者为中心的策略管理胃肠道反应，包括三个步骤：教育和解释；滴定至适当的剂量；对胃肠道反应的有效管理（图7）[5]。

注：GERD：胃食管反流病

图7.以患者为中心的胃肠道反应管理[5]

总结

综上所述，创新技术SNAC帮助司美格鲁肽成功突破消化道壁垒，在胃内实现跨细胞吸收，该过程充分可逆。在司美格鲁肽片的系列Ⅲ期临床试验中未见新的胃肠道不良事件，PIONEER系列研究中，中国人群胃肠道不良事件发生率与国际数据相似，且胃肠道不良反应主要类别及发生率与注射剂型司美格鲁肽相似。应对GLP-1RA胃肠道不良反应的3个关键环节包括患者教育、剂量滴定和症状处理。随着GLP-1RA的临床证据日益丰富，其在指南中的地位逐渐提升，司美格鲁肽片的出现无疑使更广大的T2DM患者得以早期使用GLP-1RA。随着司美格鲁肽片在中国获批，相信未来中国临床医生会积累更加丰富的GLP-1RA用药经验，帮助广大T2DM患者从容化解GLP-1RA相关胃肠道不良反应的疑问。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：陈妙锦

项目审核：龙瑞瑾

题图来源：图虫创意

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