转自：药明康德（维权）

抗体偶联药物（ADC）与蛋白降解剂为近年来重要的新兴治疗模式。除了相关交易频传外，各自在临床开发上也皆有振奋人心的突破。今日，诺贝尔化学奖得主CarolynBertozzi教授联合创建的FireflyBio公司正式亮相。获得9400万美元A轮融资资金后，FireflyBio打算以其创新的蛋白降解偶联药物（DAC）平台为癌症疗法打开崭新的一页。

DAC代表了两种技术的融合——ADC和蛋白降解剂。尽管这两种方法都很强大，但两者都有各自的局限性。例如，传统的ADC具有良好的生物利用度和靶向细胞的能力，但由于ADC在释放其具细胞毒性的载荷时并不稳定，这限制了ADC可安全使用的剂量，因此它们的治疗指数通常有限。此外，ADC亦缺乏敲低特定细胞内蛋白质的能力。

对于蛋白质降解剂来说，情况正好相反——这些疗法具有细胞内选择性、能够敲低特定蛋白质的表达，并且具有高度催化作用。然而，它们的生物利用度较差，并且不具备细胞特异性靶向的能力。

然而将两者结合开发DAC所面临的挑战在于其载荷通常具有较高的疏水性，导致整体结构过度疏水。为了确保足够的效力，可能需要较高的药物抗体比（DAR），这会进一步加剧其疏水性，从而对这些药物的药代动力学和毒性特性产生不良影响。因此，开发新型连接子设计和改良降解剂分子以解决这些问题，是增加DAC临床应用的关键。

Firefly的DAC平台除了结合ADC和蛋白质降解剂各自的优势外，也克服了它们的缺陷以及两种模式结合时产生的潜在挑战。Firefly的平台使用强大的催化蛋白质降解剂作为其药物的有效载荷，并使用其所开发的专有连接子将二者相连，这种专有连接子能够减少自DAC脱离进入血液循环中的载荷，并最大限度地减少健康细胞的吸收。这样的设计使得达到最佳有效性所需的药物剂量降低，进而使得这一种新型疗法能潜在精确地对一系列细胞内生物靶点进行治疗，包含那些过往在进行全身给药时会受到治疗指数问题阻碍的靶点。根据在实体瘤和血液肿瘤的临床前研究数据，单次使用Firefly的DAC即可在极低剂量下显著缩小肿瘤体积。

“在过去的20年里，ADC的主要载荷一直是毒素，我们在Firefly试图做的是引入一种新的有效载荷类别，其效力与毒素水平相同，但可以更好地区分健康与疾病细胞。”Firefly新任首席执行官ScottHirsch先生在接受行业媒体FierceBiotech采访时表示。Hirsch先生并指出，如果Firefly能够成功开发DAC疗法，这将解锁ADC类别药物新的生物学机制。

Firefly获得创始投资者VersantVentures、MPMBioImpact、DeChengCapital和EliLilly&Company等支持。根据行业媒体EndpointsNews报道，Firefly目前将专注于开发实体瘤药物，但可能在日后扩展至免疫领域。

Firefly由经验丰富的高管所领导，他们在初创公司成立、ADC开发和降解剂化学方面拥有深厚的经验和专业知识。该团队由首席执行官ScottHirsch先生领导，他曾担任Allakos公司首席运营官，负责监督多个早期和后期ADC项目以及参与商业投资组合和运营团队的管理。联合创始人兼首席科学官JohnFlygare博士曾领导基因泰克（Genentech）和默沙东（MSD）的ADC团队，并将ADC和降解剂推进临床。联合创始人兼首席技术官BernhardGeierstanger博士是一位生物治疗专家，曾领导诺华（Novartis）和MSD的ADC团队，并建立了蛋白质修饰和偶联平台。

值得一提的是，Firefly的另一位联合创始人CarolynBertozzi博士因其在生物正交化学（bioorthogonalchemistry）方面的工作而获得2022年诺贝尔化学奖，是ADC领域的世界级专家。这位斯坦福大学教授在2000年代中期专注研究位点特异性偶联技术，并据此成立了ADC生物技术公司RedwoodBioscience。她前后参与创建了十几家生物技术公司，包含与Versant合作，于2020年创建了蛋白质降解剂生物技术公司LyciaTherapeutics，该公司专注于开发溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）疗法。此外，她还创立Acepodia并担任该公司的首席科学顾问，Acepodia致力开发抗体偶联细胞（antibodycellconjugate，ACC），将抗体偶联物与免疫细胞配对，这一技术可能扩展现货型细胞疗法的可及性，造福更为广泛的患者。

“我认为Firefly将会为ADC的标准树立新的典范，这一直是我的梦想。”Bertozzi博士说道。

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