自从老牌降血糖药二甲双胍被发现有抗衰功效后，一直是长寿追求者的“心头好”。但是，最近韩国延世大学医学院团队在《Nature》子刊上发表的一篇研究指出，二甲双胍可能损伤大脑认知功能[1]！

具体而言，老年时期的二甲双胍治疗会导致记忆障碍和学习能力受损等各种问题，如果患有阿尔兹海默症（AD）认知能力也会受损。因此，还能不能长期服用二甲双胍抗衰，这篇文章给我们打出来一个大大的问号，各位正在尝试二甲双胍的读者朋友可要提高警惕！

图注：文章发表在一区期刊《TranslationalPsychiatry》上

Part01二甲双胍：是“长寿药”，也可能是认知损伤剂？

二甲双胍是常用的抗糖尿病药物，通过激活AMPK（即腺苷酸激活蛋白激酶，为线粒体生物合成和维持生物能量的关键酶）对新陈代谢产生多种益处。

先前研究发现，它可能影响与衰老相关的代谢和细胞过程，包括炎症、脂肪肝、氧化损伤、细胞衰老、自噬减弱、细胞凋亡等；在改善不同动物模型的寿命和健康寿命方面，二甲双胍也表现出潜力[2]。

然而，大多数实验研究都集中在二甲双胍的短期效应上，可能无法准确反映现实中终身使用的效果。其中，只有少数研究探讨了二甲双胍治疗对行为和认知造成的影响，且仅侧重于单一认知领域（如记忆）。

更重要的是，在二甲双胍对认知影响方面，一些研究报告了我们可能不希望出现的结果。例如，二甲双胍可能使啮齿动物出现阿尔兹海默症相关的病理症状；另一些研究则表明，二甲双胍会增加β-淀粉样蛋白（Aβ）的表达，并促进tau蛋白聚集，这些都与阿尔兹海默症密切相关。

图注：黑色圆点为神经中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积

因此，本研究团队希望确认长期服用二甲双胍是否会对认知造成负面影响，尤其是在阿尔兹海默症患者中。他们对小鼠长期服用二甲双胍进行了全面的行为和认知研究——分别在1年多时间里对3xTg-AD转基因小鼠（阿尔兹海默症小鼠），以及2年多时间里对C57BL/6非转基因小鼠进行二甲双胍治疗，每天300mg/kg。

评估指标包括了积极性（motivation）、注意力、记忆、视觉辨别能力和认知灵活性等，从而系统地判断其对大脑认知的影响。

PART02服用“胍胍”的小鼠：年轻时受益，年长了反受害？

首先，在整个实验周期里，研究人员发现二甲双胍治疗的小鼠与对照组小鼠之间的寿命没有明显差异。（这是否代表长期二甲双胍治疗对普通小鼠未必延寿呢？）

不过，本研究主要在于探讨吃“胍”对于认知的作用，所以研究人员接着重点考察了二甲双胍治疗对于正常非转基因小鼠认知水平的影响。为了更好地比较差异，他们在同一组小鼠中进行了两轮评估。

图注：研究设计图

在第一轮评估中，小鼠处于年轻时期，研究人员用五项选择连续反应时间(5-CSRT)任务测试，通过观察小鼠对随机亮起信号的反应时间和准确性，来评估它们的注意力和冲动控制能力[3]。

图注：五项选择连续反应时间(5-CSRT)任务[4]

年轻小鼠接受了二甲双胍后，比对照组小鼠表现出更高的反应准确性；在刺激间隔更短的困难模式下表现更佳。并且，二甲双胍组小鼠的冲动性反应较少（控制力改善），重复选择正确选项的次数也更高。

这个结果印证了二甲双胍治疗能对年轻小鼠注意力产生积极影响，增强年轻小鼠的大脑额叶相关执行功能。

图注：年轻小鼠在5-CSRT任务中的表现，绿色为二甲双胍治疗组，黑色为对照组

随后，团队又通过位置配对关联学习（PAL）任务来评估小鼠的学习和记忆能力，结果却不尽如人意。他们发现二甲双胍虽然促进了中年（12~14月大）小鼠的学习速度，但却会损害老年小鼠（17月大）对已学信息的保留记忆。

图注：位置配对关联学习任务示意

于是，当小鼠第19个月时，研究人员进行了第二轮评估，以研究长期二甲双胍治疗对小鼠进入老年后的影响。

结果显示，不同于年轻时期，老年二甲双胍组小鼠的注意力、学习速度或记忆保留都没有因接受二甲双胍而得到增强；治疗持续到小鼠25月大时，小鼠认知灵活性不但没有显著改善，而且还表现出视觉辨别能力障碍；29月大时，老年小鼠依旧表现出了保留记忆受损。

这些结果表明，长期使用二甲双胍对老年小鼠的认知功能产生了一定的负面影响，包括对记忆和学习的影响。

图注：在第二轮行为评估期间，长期二甲双胍治疗会损害老年非转基因小鼠的认知能力

PART03警惕！长期二甲双胍治疗，加剧认知障碍、阿尔兹海默风险

长期使用二甲双胍对老年小鼠认知能力的影响令人担忧。先前研究表明，二甲双胍可能使啮齿动物出现阿尔兹海默症相关的病理症状，如果是本身就患有阿尔兹海默症的小鼠接受治疗又会发生什么呢？

结果显示，虽然二甲双胍治疗的阿尔兹海默症小鼠寿命有延长趋势，但长期治疗还是会导致小鼠的联想学习障碍，加剧认知能力下降。

图注：二甲双胍治疗小鼠存活率有延长趋势，但学习能力受损

看到这里，你或许开始纳闷，为何长期服用二甲双胍会有损认知功能，并加剧阿尔兹海默患者的认知障碍？

如前文所言，二甲双胍能够激活AMPK，而AMPK的功能受损和AMPK亚基表达改变与阿尔兹海默症病理有关，于是研究人员先从AMPK这种激酶入手。

他们发现，长期二甲双胍治疗后，虽然AMPK活性水平不会出现显著组间差异，但AMPKα1亚基表达明显增加。故研究人员认为，长期二甲双胍治疗可能是通过增加大脑海马体AMPKα1亚基表达，诱导了认知障碍。

图注：二甲双胍上调AMPKα1亚基表达

另外，长期二甲双胍治疗还会加剧3xTg-AD小鼠的阿尔兹海默病理表现。这种影响体现在tau蛋白和β淀粉样蛋白上，它们通常与阿尔兹海默症紧密相关。

本试验中，二甲双胍的长期治疗显着增加了磷酸化tau蛋白的水平，而tau蛋白的异常磷酸化又与阿尔茨海默症中的神经纤维缠结有关。其中，二甲双胍激活的AMPK可能充当tau激酶，参与了磷酸化过程。

同时，长期二甲双胍治疗还显着增加了β淀粉样蛋白寡聚物和斑块的水平。这些都证明了长期服用二甲双胍可能会加剧阿尔兹海默症相关的病理。

图注：长期二甲双胍治疗加剧AD病理

在体外研究中，研究人员得出了相似的结论。他们分别检查了参与淀粉样蛋白生成途径的分泌酶的变化，以及神经突触标记和形态的变化，发现二甲双胍能够增强淀粉样蛋白的生成途径，造成神经元相关指标下降。

这进一步说明，长期使用二甲双胍会加剧阿尔兹海默症相关的病理症状，这种认知障碍可能与突触毒性以及淀粉样蛋白生成途径上调有关。

-TIMEPIECOMMENT-

本研究观察到二甲双胍对年轻和年老小鼠的认知会产生不同的影响，长期服用还可能导致阿尔兹海默小鼠的记忆认知和学习障碍。

这些或许与二甲双胍激活AMPK有关。AMPK激活通常被认为有利于新陈代谢和认知，但一些研究表明，在衰老或病理条件下AMPK的过度激活可能有害。这解释了为何二甲双胍会因衰老和阿尔兹海默症病理情况造成不同的结果，对大脑认知健康来说似是一把无形的“双刃剑”！

未来，我们需要谨慎考虑老年人是否能长期使用二甲双胍，尤其是对认知障碍患者而言。

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