PDRN对慢性糖尿病足溃疡愈合的影响

糖尿病足是糖尿病患者住院的主要原因，其发病率很高，常导致疼痛、痛苦、生活质量差和下肢截肢。糖尿病足溃疡很容易变成慢性溃疡，而慢性溃疡具有与急性溃疡截然不同的生物学特性。糖尿病损害愈合的确切机制尚不完全清楚，但可能包括炎症细胞反应异常、新生血管受损、胶原合成减少和蛋白酶水平升高。因此，糖尿病足的管理仍然是世界上一个未解决的治疗挑战。在最高水平上，有限的证据可以证明使用特定的方法对糖尿病足溃疡治疗指南有一定建设性意义。

PDRN可能被活性细胞膜酶裂解，为嘌呤和嘧啶脱氧核苷和脱氧核糖核苷酸提供来源，可以增加不同组织细胞的增殖和活性。在体外实验中，PDRN已被证明在治疗浓度下可以提高原代培养中的人成纤维细胞和成骨细胞的生长速度。在多个伤口愈合不良的实验模型中，PDRN促进了伤口愈合。此外，PDRN增强了外周动脉闭塞性疾病模型中的血管生成和血管新生。鉴于这些发现，本研究评估了PDRN在改善糖尿病足溃疡患者完全愈合方面的疗效。

研究设计

这是一项前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究人群为患有1型或2型糖尿病，代谢期稳定（通过最后两次糖化血红蛋白评估确定），并受到慢性、难以治愈的糖尿病足溃疡的影响。符合纳入标准的患者被随机分配到接受安慰剂或PDRN治疗。治疗采用每日肌肉注射（5.625mg，3ml），连续5天/周，病灶周围治疗（5.625mg，3ml），连续2天/周，持续8周，采取所有常规预防措施以确保无菌。患者每2周进行一次评估，直到12周的研究结束（8周治疗加4周随访）。所有患者在每次就诊时都接受了当地的标准治疗，包括软组织的内科和/或外科清创、检查、用无菌水清洗、消毒和足部病变的闭塞性敷料。

主要终点是在治疗结束时（8周）内发生溃疡完全愈合。次要疗效终点为在治疗范围内完成伤口闭合所需的平均时间（以天表示）。在病变的手术和/或医学清创后以及2、4、6和8周（治疗结束）后立即评估伤口特征。为了确保伤口愈合的状态，患者也在第10周和第12周进行了检查。

结果患者基础特征

符合纳入标准的共216人，随机分组，对照组106人，PDRN组110人。表1报告了患者的基线特征。在基线时，两组间在性别、年龄、BMI、糖尿病类型、糖化血红蛋白、伴随药物、既往足溃疡和出现时间等方面没有差异。在基线时溃疡的临床特征以及与病变相关的体征的存在和严重程度方面没有观察到差异（表2）。对照组伤口大小的中位数为1.6cm2，PDRN组为1.7cm2，伤口持续时间均为1-12个月。对照组中77例患者和治疗组中75例患者为Wagner1溃疡；对照组中29例患者和治疗组织中35例患者为Wagner2溃疡。在对照组（31.3%）和治疗组（24.5%）中，前足部足底溃疡最为常见（表2）。经过8周的治疗，PDRN组的110名参与者中的101人和安慰剂组的106名参与者中的91人完成了该研究。

对溃疡愈合的影响

主要终点是溃疡完全愈合。8周后，PDRN组溃疡愈合率为37.3%，而安慰剂组为18.9%。考虑到研究完成者，8周后，PDRN组的完全愈合率为40.6%，而安慰剂组为22.0%。

采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。Logrank检验（P=0.0024）证实了随访期间PDRN组和安慰剂组之间溃疡闭合性的差异，与对照组相比，治疗人群的溃疡闭合时间更早[风险比（HR）2.20（95%CI1.29-3.75）；P=0.004]。

8周内溃疡完全愈合的患者未见复发。安慰剂组伤口完成闭合的中位时间（天数）为49（范围28-56），PDRN组为30（范围14-56）（P=0.0027）。PDRN组患者再上皮化中位百分比为82.2%，安慰剂组为49.3%（p＜0.001）。此外，PDRN组中有2例报告了伤口恶化，而安慰剂组有20例（P＜0.001）。考虑到随访期间未愈合的溃疡，安慰剂组和PDRN组的上皮化面积中位百分比分别为30.0%和50.6%（P＜0.001）。

在单因素Cox回归模型中，除了治疗外，既往无足部溃疡、1型糖尿病、溃疡大小和年龄也被发现与伤口愈合有关（表4）。当在多变量Cox回归模型中计算由单变量模型产生的所有显著预测因子时，PDRN人群的治疗成功率（伤口闭合）增加到3.48（95%CI1.87-6.49，p=0.001）。溃疡大小也有显著的相关性。

讨论

结果表明，PDRN促进糖尿病患者足溃疡愈合。事实上，接受PDRN治疗的患者在8周内达到溃疡愈合的可能性是接受安慰剂治疗的患者的2倍。分层分析的结果显示，年龄、性别、糖尿病类型、溃疡类型、药物治疗和自溃疡出现以来的时间并不会对反应的疗效产生负面影响。PDRN的有益作用也通过再上皮化表面的增加得到证实。因为治疗组在12周时达到结果的受试者数量（8名患者；7.3%）高于安慰剂组（5名患者；4.7%），因此可以推测，8周时的PDRN效应并不仅仅是由于溃疡愈合时间的减少。

此外，所有入组患者均有足够的足部循环，包括经皮氧张力（>50mmHg）和踝/肱动脉血压指数（>0.9）。选择这些标准是为了避免两组之间的愈合率的差异可能是由于足部循环不足。各研究组间严重不良事件的发生率无差异，说明PDRN是安全的，至少在糖尿病足溃疡的治疗中是这样的。

这些结果为糖尿病溃疡的治疗提供了一种新的治疗方法。在糖尿病期间，血管生成受到抑制，随之血管内皮生长因子循环水平降低。因此，伤口部位的低氧张力解释了为什么高压氧治疗是有效的；然而，在许多细胞类型中，缺氧也会导致腺苷A2A受体的上调，而PDRN恰恰激活了这种受体亚型，进而增强血管新生和血管生成。

综上所述，PDRN改善伤口闭合，缩短愈合所需时间，促进再上皮化。因此，PDRN可能是一种有效和安全的治疗方法，除了提供标准护理外，还有助于促进糖尿病患者的伤口愈合不良。

文献来源：Squadrito,Francesco,etal./"TheeffectofPDRN,anadenosinereceptorA2Aagonist,onthehealingofchronicdiabeticfootulcers:resultsofaclinicaltrial./"JClinEndocrinolMetab99.5(2014):746-53.返回搜狐，查看更多

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