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慢性疼痛与情绪障碍（抑郁症和焦虑）高度共患，相互加重彼此的病情。前扣带皮层（ACC）、前额叶皮层、腹侧被盖区（VTA）、伏隔核、中缝背核等多个脑区参与这种共患，其中ACC是调控疼痛发生的关键脑区。VTA和NAc是大脑奖赏系统的关键枢纽，在抑郁和焦虑中存在奖赏系统紊乱。此外，慢性疼痛患者中VTA多巴胺神经元活性降低。目前已发现中缝背核-杏仁核-外侧缰核、丘脑-前扣带皮层、蓝斑-前扣带皮层、腹侧被盖区-前额叶皮层等多个环路调控疼痛和情绪障碍共患。但尚不清楚ACC-VTA环路是否也参与其中。

2024年1月3日西安交通大学生命科学与技术学院王昌河教授团队在NatureNeuroscience杂志上发表文章揭示了慢性疼痛和情感障碍发生共患的ACC–VTA–ACC正反馈循环神经环路。

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ACC-VTA兴奋性环路介导

慢性疼痛和情绪障碍共患的发生

研究人员利用神经损伤(SNI)诱发神经病理性慢性疼痛动物模型，发现在神经损伤1周后并不会出现焦虑和抑郁行为，但在6周后表现出抑郁和焦虑障碍。电生理实验也发现SNI损伤后1周VTA脑区多巴胺能神经元放电频率并不出现变化，但在6周后神经元兴奋性降低。

通过化学遗传学技术慢性抑制VTA脑区多巴胺能神经元可同时引起小鼠疼痛和焦虑情绪，在慢性激活SNI损伤小鼠VTA脑区多巴胺能神经元可显著缓解疼痛和焦虑情绪，表明VTA脑区多巴胺能神经元低活性介导慢性疼痛和情绪障碍的共患。

病毒示踪实验发现VTA脑区逆行投射到ACC兴奋性神经元，电生理实验发现逆行到ACC脑区的神经元放电活动在SNI损伤6周后增强。慢性激活ACC-VTA环路后可引起小鼠痛觉过敏和焦虑样行为，在抑制该兴奋性环路后可缓解SNI模型小鼠的疼痛和焦虑情绪，表明ACC-VTA兴奋性环路活性增强介导慢性疼痛和情绪障碍的共患发生。

图1：抑制ACC-VTA兴奋性环路缓解SNI模型小鼠的疼痛和焦虑情绪

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ACC-Glu能神经元通过局部环路

调控VTA-DA能神经元活性

VTA脑区主要是多巴胺能(DA)神经元，也存在一部分的抑制性神经元（GABA）以及很小部分的兴奋性神经元(Glu)。上述研究发现ACC-Glu能神经元是兴奋性，但VTA脑区DA能神经元是抑制的，存在一种可能是ACC-Glu能神经元兴奋VTA脑区GABA能神经元，随后局部抑制DA能神经元。

为证实这种可能性，研究人员通过病毒示踪实验发现ACC-Glu能神经元投射到VTA-GABA能神经元，慢性激活该环路后VTA-GABA能神经元活性增强，这种增强可被谷氨酸能受体拮抗剂阻断；同时也引起VTA-DA能神经元活性降低，这种降低可被GABA受体拮抗剂所阻断，进一步证实了ACC-Glu能神经元通过兴奋VTA-GABA能神经元局部抑制VTA-DA能神经元。

图2：ACC-Glu能神经元通过局部环路调控VTA-DA能神经元活性

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ACC–VTA–ACC正反馈循环神经环路

介导慢性疼痛和情绪障碍共患的发生

有意思的是，病毒示踪实验发现VTA-DA能神经元投射到ACC-Glu能神经元，在孵育多巴胺后VTA投射到ACC的神经元活性降低，这种降低可被多巴胺2型受体拮抗剂阻断，多巴胺1型受体拮抗剂并不能发挥阻断作用。进一步的离体实验也发现SNI损伤后ACC脑区多巴胺释放减少。慢性抑制VTA投射到ACC的神经元活性后可诱发小鼠痛觉异常和焦虑样行为，在慢性激活SNI模型小鼠该环路后可缓解小鼠的疼痛和焦虑情绪，表明VTA-DA能神经元可能通过投射到ACC进行反馈调节。

在VTA脑区存在ACC-Glu能神经元投射过来的神经元，激活这类神经元群后可抑制投射到ACC脑区的VTA-DA神经元。在ACC脑区存在VTA-DA神经元投射过来的神经元慢性抑制这类投射神经元后可激活投射到VTA脑区的ACC-Glu能神经元。进一步的病毒示踪实验证实存在ACCGlu–VTAGABA–VTADA–ACCGlu正反馈循环环路。

ACC脑区或VTA脑区局部注射多巴胺2型受体激动剂后可缓解SNI模型的疼痛和焦虑情绪。慢性激活ACC-Glu能神经元投射到VTA的神经元后降低VTA-DA神经元的放电频率，同时引起痛觉异常和焦虑情绪。在慢性抑制该神经环路后可显著缓解SNI模型的疼痛和焦虑情绪，并可持续2周。然而在慢性抑制VTA-DA神经元投射到ACC的神经元后，增加ACC-Glu能神经元放电频率，同时也诱发痛觉敏感和焦虑情绪。慢性激活该神经环路后可显著缓解SNI模型的疼痛和焦虑情绪，表明ACCGlu–VTAGABA–VTADA–ACCGlu正反馈循环介导慢性疼痛和情绪障碍的共患。

图3：病毒示踪实验证实存在ACCGlu–VTAGABA–VTADA–ACCGlu正反馈循环环路

总结

本文揭示了处理伤害性信息关键脑区ACC和调控情绪行为的枢纽VTA脑区之间形成的神经环路形成正反馈循环，该循环紊乱后导致慢性疼痛过程中情绪障碍的发生。

【参考文献】

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01519-w

文章中图片均来自于原文

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