协和神经肿瘤周刊

神外前沿

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10543963/

【编者按】

本研究标题为“PrognosticMarkersofDNAMethylationandNext-GenerationSequencinginProgressiveGlioblastomafromtheEORTC-26101Trial”，旨在通过EORTC-26101试验深入探讨DNA甲基化和下一代测序（NGS）在进展性胶质母细胞瘤中的预后标志物价值。研究采用了对380个肿瘤样本的170个基因的DNA甲基化数组数据和面板测序数据的分析方法，从而在分子层面上揭示了进展性胶质母细胞瘤的一些关键生物学特征。

研究结果显示，O6-甲基鸟嘌呤DNA-甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化对无进展生存（PFS）和总生存（OS）具有显著的预后意义。此外，神经纤维瘤素（NF）1突变被发现能有效预测患者对贝伐珠单抗治疗的反应。这些发现突显了深入分子分类对于脑肿瘤临床试验纳入和评估的重要性，并为未来进一步理解和治疗进展性胶质母细胞瘤提供了宝贵的分子生物学信息。

本研究利用大规模的临床试验数据，从分子角度揭示了进展性胶质母细胞瘤的预后标志物，为该领域的研究提供了新的视角和理解。通过深入探讨DNA甲基化和NGS在进展性胶质母细胞瘤中的应用，本研究不仅为胶质母细胞瘤的预后评估提供了新的分子标准，也为未来针对这种复杂脑肿瘤的精准医学研究和治疗提供了有力的分子生物学基础。

研究背景

EORTC-261011研究评估了贝伐珠单抗与洛莫司汀联合治疗对进展性胶质母细胞瘤患者的效益，但未见总生存（OS）改善，尽管疾病进展时间延长。该研究通过分子数据分析，发掘了甲基化分析和测序在评估进展性胶质母细胞瘤预后中的价值。甲基化分析是新兴的脑肿瘤分类工具2，能识别特定的染色体异常，如EGFR扩增及染色体+7/-10，对诊断胶质母细胞瘤具有重要意义3。此外，基于分子标志物的预后预测对减少研究偏见和精准诊断具有重要意义。本研究中，对EORTC-26101试验的甲基化和下一代测序（NGS）数据分析，特别强调了甲基化分类和MGMT启动子甲基化在评估进展性胶质母细胞瘤预后中的重要价值。

研究方法

该研究选取了EORTC-26101II和III期临床试验中的380名患者，对他们的样本进行了DNA甲基化和面板测序分析。使用IlluminaInfiniumHumanMethylation450芯片组进行DNA甲基化分析，评估IDH突变和MGMT启动子甲基化，通过Heidelberg分类方法进行肿瘤分类，并进行了一系列预后分析。

结果

基线数据

如表1所示，在EORTC-26101研究中，596名患者中有380名的样本进行了分子分析，占总数的63.8%。在380名进行生物标志物分析的患者中，99名仅接受洛莫司汀治疗，189名接受洛莫司汀和贝伐珠单抗联合治疗，92名接受序贯治疗。DNA分析主要来自原发肿瘤，10名患者的肿瘤中识别出IDH突变。167名患者的肿瘤中存在MGMT启动子甲基化，146名无此甲基化，而67名患者的MGMT启动子甲基化状态未知。

表1.入组患者的基线数据

甲基化分类结果

通过使用Heidelberg分类器，研究者对EORTC-26101试验队列中的肿瘤样本进行了甲基化分类。大多数肿瘤样本被分为三个主要的胶质母细胞瘤组：RTK1，RTK2和MES。还有一小部分肿瘤被识别为其他类型的胶质瘤。（图1）

图1.EORTC-26101研究中的胶质母细胞瘤甲基化分类

甲基化分类和MGMT启动子甲基化的预后价值

通过v12.5分类器分类，研究发现RTK1肿瘤患者的总生存（OS）预后较RTK2和MES两组差。但无病进展生存（PFS）方面，三组间无显著差异（图2A，B）。在完整队列中，MGMT启动子甲基化与延长OS和PFS的预后价值相关（图2C，D）。与RTK2/MES肿瘤相比，RTK1肿瘤中有更多的TP53突变和较少的NF1突变。拷贝数分析揭示RTK1肿瘤中PDGF受体A的扩增率较高，而RTK2肿瘤中染色体19和20的增益较为常见。

图2.胶质母细胞瘤甲基化分类和MGMT启动子甲基化状态的预后影响

复发性突变对胶质瘤预后的影响

通过对EORTC-26101生物标志物队列的分析，识别出五个常见的突变基因（PTEN,23%、TP53,17%、EGFR,14%、NF1,9%和KMT2D,8%，图3A），并评估了它们对患者总生存的影响。结果显示，只有PTEN基因的突变对总生存有预后意义（P=0.021）。即便排除了可能影响预后的IDH突变肿瘤，PTEN突变仍然显示出预后意义（P=0.047，图3B），而其他基因的突变则没有显示出对总生存有预后意义。

图3.EORTC-26101群体中的体细胞突变及对预后的影响

NF1突变预测对贝伐单抗治疗的反应

研究人员通过分析甲基化子组和常见突变基因，寻找能预测贝伐单抗治疗反应的标志物。研究对象限于接受洛莫司汀或洛莫司汀+贝伐单抗治疗的患者（n=288），排除了接受序贯治疗的患者（n=92）。分析了五个常见突变基因（PTEN,TP53,EGFR,NF1,和KMT2D）以及MGMT启动子甲基化状态。结果显示，NF1突变的患者在接受洛莫司汀+贝伐单抗治疗时，总生存时间较单独接受洛莫司汀治疗的患者更长（P=0.0046，图4A）。所有NF1突变的患者都是IDH野生型胶质母细胞瘤。在NF1野生型亚组中，两种治疗间没有差异（图4B）。

图4.NF1突变是贝伐单抗治疗反应的预后因素

异常生存者分析

研究分析了胶质母细胞瘤患者在标准治疗后的生存时间，发现预后通常不好，中位生存时间为8.9个月。通过比较生存时间最短和最长的患者群体，研究者试图找出影响生存时间的分子特征（图5）。结果显示，短生存组中的患者往往有更多的不利因素，如高剂量的皮质类固醇摄取和较大肿瘤的大小。此外，短生存组中RTK1类型肿瘤和PTEN及TP53的突变更为常见。而较长生存组中没有发现特定突变的富集。

图5.长和短生存期患者的特点

该研究的启示

该研究为GBM的临床管理和未来的研究提供了新的视角和理解，有助于推动个体化治疗和改善GBM患者的预后

√甲基化分型的预后价值

通过甲基化分析，研究发现RTK1甲基化表型的患者相比RTK2和间质性表型的患者具有较差的预后，特别是在进展期，为胶质母细胞瘤的分子分类提供了新的视角

√MGMT启动子甲基化的预后价值

明确了MGMT启动子甲基化作为一个独立的预后标志物在洛莫司汀基础治疗的进展期GBM患者中的应用价值

√PTEN突变的预后影响

研究发现PTEN突变与进展期GBM患者的生存期缩短有关，为理解GBM的分子机制和发现新的治疗靶点提供了线索

√NF1突变对贝伐单抗治疗的影响

具有NF1突变的患者在接受洛莫司汀加贝伐单抗治疗时有更长的生存期，为贝伐单抗在GBM治疗中的应用提供了新的见解

√分子分析与临床试验的结合

通过对EORTC-26101临床试验的分子分析，展示了如何在临床试验中应用分子分析技术来优化病人分层和评估生物标志物的预后及治疗反应价值

√多层次的分析

该研究不仅仅关注了单一的生物标志物，而是通过多层次的分析，包括甲基化分型、常见突变和MGMT启动子甲基化，为理解GBM的复杂生物学机制和发现新的预后及治疗靶点提供了丰富的数据

然而，该研究也存在一些局限性。首先，样本的选择是基于组织样本的可用性，而不是基于预先的功效分析，可能存在选择偏倚。其次，大多数样本是在初始手术时收集的，而非研究开始时，导致无法直接了解病情进展时的分子特征。再者，由于缺乏大量临床试验数据，很难验证和比较研究结果。此外，生物标志物分析是研究的次要终点，可能影响结果的准确性和解释性。最后，缺乏与其他相似研究和数据的比较，对结果的准确性和广泛适用性缺乏足够支持。

参考文献

1.Wick,W.etal.Lomustineandbevacizumabinprogressiveglioblastoma.NewEnglandJournalofMedicine377,1954–1963(2017).

2.Capper,D.etal.DNAmethylation-basedclassificationofcentralnervoussystemtumours.Nature555,469–474(2018).

3.Louis,D.N.etal.The2021WHOClassificationofTumorsoftheCentralNervousSystem:asummary.Neuro-oncology(2021).

本期译者

北京协和医学院北京协和医院2022级博士生叶立果

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕副教授，医学博士、留美博士后

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