撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法，旨在重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，以对抗肿瘤细胞，是一类有效的癌症治疗方法。虽然该疗法临床效果突出，但只有部分癌症患者（20%-30%）有望从中获益。此外，先天性或获得性耐药的出现最终可能导致最初反应良好的患者的癌症进展。耐药性也是推进ICB疗法的临床应用面临的一个重大挑战。

ICB疗法的低反应率主要归因于遇到了“免疫冷肿瘤”，其特征是免疫原性有限，肿瘤浸润淋巴细胞不足或终末耗竭，以及肿瘤免疫微环境（TIM）受到抑制。研究人员已经提出了许多方法将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤，以增强ICB疗法的有效性，包括与化疗、放疗、抗血管生成治疗和靶向治疗等进行联合治疗。

化疗是癌症治疗的经典策略之一，它可以直接杀死肿瘤细胞，同时通过诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），促进免疫调节分子和肿瘤抗原的释放，并激活树突状细胞（DC）增加抗原交叉呈递来正向调节抗肿瘤免疫。同时，化疗还可以触发趋化因子CXCL10的分泌，招募T细胞和记忆T细胞到肿瘤免疫微环境（TIM）中。

因此，在ICB治疗中，我们需要考虑如何将肿瘤细胞转化为免疫热肿瘤，以提高肿瘤的免疫应答。此外，化疗可以通过减少免疫抑制细胞的存在，例如调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC），从而改善肿瘤免疫抑制性微环境。

然而，由于常规化疗药物对肿瘤细胞的药物递送能力较差，可能无法达到预期的免疫原性细胞死亡（ICD）效果。此外，树突状细胞（DC）抗原呈递不足会导致T细胞激活不足。因此，开发高效的化疗药物递送系统，增强肿瘤细胞靶向性和树突状细胞（DC）的抗原呈递，对于推进ICB治疗和化疗的联合治疗效果具有很大的前景。

2023年10月25日，华中科技大学生命科学与技术学院杨祥良教授、甘璐教授团队在SignalTransductionandTargetedTherapy期刊发表了题为：Tumor-repopulatingcell-derivedmicroparticleselicitcascadeamplificationofchemotherapy-inducedantitumorimmunitytoboostanti-PD-1therapy的研究论文。

该研究开发了肿瘤再生细胞（TRC）来源的具有特殊肿瘤靶向性的携带化疗药物阿霉素的微颗粒——DOX@3D-MP，DOX@3D-MP显著提高了抗PD-1抗体的癌症治疗效果，诱导了持久的免疫记忆，并有效地减少了肿瘤复发。

细胞来源的细胞外囊泡（EV），例如微颗粒（MP）和外泌体（Exosome），由于其固有的细胞或组织特异性归巢能力、良好的生物安全性和可忽略不计的免疫原性，具有作为药物递送载体的巨大潜力和优势。

同时，细胞来源的EV继承了供体细胞的信号分子，表现出独特的生物学特性。例如，自然杀伤（NK）细胞分泌的外泌体携带功能性NK蛋白——穿孔素和Fas配体（FasL），以及TNF-α等细胞因子，对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。

杨祥良/甘璐团队之前的研究表明，肿瘤细胞来源的外泌体通过过表达CD54有效地靶向肿瘤【2】。2019年5月，该团队在NatureBiomedicalEngineering期刊发表论文【3】，该团队开发了一种基于肿瘤再生细胞（TRC）来源的微颗粒（3D-MP）的药物递送系统，用于递送抗癌药物，以增强癌症治疗。3D-MP具有独特的柔性和可变形性，可增加肿瘤中的药物积累，成功地从肿瘤血管扩散，有效地渗透到深层肿瘤组织，并由于细胞骨架相关蛋白cytospin-A的低表达，使抗癌药物有效地内化到肿瘤细胞和肿瘤再生细胞中。除了提高肿瘤靶向药物递送能力外，基于3D-MP的药物递送系统对抗肿瘤免疫的贡献程度需要进一步研究。

在这项最新研究中，研究团队开发了肿瘤再生细胞（TRC）来源的具有特殊肿瘤靶向性的携带化疗药物阿霉素的微颗粒——DOX@3D-MP，用以改善抗PD-1抗体治疗的效果。

研究团队发现，DOX@3D-MP可有效诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）效应，释放大量免疫调节因子和肿瘤抗原。更重要的是，DOX@3D-MP上表达的热休克蛋白70（HSP70）在捕获肿瘤抗原以及促进树突状细胞（DC）吞噬肿瘤抗原方面发挥着重要作用，从而增强树突状细胞（DC）的抗原呈递能力并激活肿瘤特异性CD8+T细胞。

总的来说，DOX@3D-MP显著提高了抗PD-1抗体的癌症治疗效果，诱导了持久的免疫记忆，并有效地减少了肿瘤复发。

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