程序性死亡1（PD-1）抑制剂对错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌（CRC）有效。中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）开展了一项研究，旨在探索PD-1抑制剂对表现为CRC和结肠息肉的林奇综合征（LS）患者的作用。回顾性纳入了肿瘤可评估并接受了至少2个周期PD-1抑制剂治疗的患有CRC的LS患者。PD-1抑制剂作为单一疗法或联合其他疗法，包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4治疗、放疗、化疗和靶向治疗。分析了治疗反应与临床病理学特征和基因组图谱的相关性。共纳入75例LS患者，中位年龄为39岁。中位随访时间为27个月（范围3-71）。客观缓解率（ORR）为70.7%，其中完全缓解率为28.0%（n=21），部分缓解率为42.7%（n=32）。5例MMR正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的LSCRC患者中，4例对治疗没有反应。黏液/印戒细胞分化与较低的ORR相关（P=0.013）。3年总生存率和无进展生存率分别为91.2%和82.2%。监测期间，在26例患者中观察到息肉。7例腺瘤在治疗后消失，这些腺瘤均大于7mm。本研究表明，PD-1抑制剂对dMMR和MSI-HLSCRC高度有效，但对pMMR或MSSLSCRC或黏液性/印戒细胞CRC不是如此。大LS腺瘤也可能通过抗PD-1治疗消除。

研究背景

错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌（CRC）占所有CRC病例的10-15%。dMMR/MSI-HCRC的特点是高突变负荷和强免疫原性，使其对程序性死亡1（PD-1）抑制剂免疫治疗敏感。

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性CRC综合征，约占所有dMMR/MSI-HCRC的20%。研究显示，与散发性dMMR/MSI-HCRC相比，LSCRC具有更强的免疫反应，体细胞突变更多，新抗原更多，T淋巴细胞浸润更密集。然而，这些强烈的反应并不转化为更好的疗效，先前的临床试验未观察到LSCRC缓解率更高，而一项小样本研究甚至表明该人群的疗效更差。此外，一小部分LSCRC可能为MMR正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS），PD-1抑制剂是否对这些肿瘤有效仍不清楚。

LS患者中息肉和第二原发肿瘤的高发生率是另一个挑战。据报道，LS患者在术后10年内有16%的风险发生异时性CRC，30%的风险发生息肉。切除这些息肉可以减少CRC的发生。然而，即使在结肠镜检查的密切监测下，6-11%的LS携带者在检查间隔期间仍会发展为CRC。

PD-1阻断疗法在dMMR/MSI-HCRC中的成功促使我们探索其对LS息肉的疗效。研究发现一些LS息肉为pMMR/MSS，但有证据表明，无论MMR状态如何，都表现出强烈的免疫反应，提示PD-1抑制剂对LS息肉的潜在作用。本研究旨在探索PD-1抑制剂对LSCRC和息肉的疗效，并分析可能与疗效相关的因素。

研究结果

基线信息

纳入了75例LS患者。基线特征列于表1。诊断时的中位年龄为39岁（范围15-69岁），其中12例（16.0%）<30岁。男性患者占66.7%。47例（62.7%）患者接受新辅助免疫治疗，另外28例（37.3%）接受姑息治疗。突变频率最高的MMR基因是MLH1（46.7%），其次是MSH2（34.7%）。3例患者MMR和MSI结果不一致。中位TMB为75.8/Mb（范围：9.6/Mb–234.2/Mb）。

表1.基线特征

临床病理特征与疗效的相关性

免疫检查点阻断（ICB）治疗的中位周期为10（范围2-36），其中93.3%的患者接受了超过4个周期。50例患者（66.7%）接受了联合治疗。中位随访时间为27（范围3-71）个月。

53例患者（70.7%）获得临床缓解，且缓解持久，其中35例（66.0%）缓解持续时间超过12个月，只有3例缓解者（5.7%）出现进展。中位OS和PFS未达到，3年OS率为91.2%，3年PFS率为82.2%。截至数据截止，6例（8.0%）接受姑息治疗的患者去世。其中，5例死于肿瘤进展。对于达到CR的患者，随访期间未观察到肿瘤复发。

接受新辅助治疗的患者ORR显著较高。在新辅助治疗组中，8例患者疾病稳定，其中7例接受了根治性手术。在这7例患者中，1例患者原发肿瘤确认病理完全缓解，但17枚切除淋巴结中有14枚病理阳性。5例肿瘤评估为肿瘤消退分级（TRG）2，1例TRG3。值得注意的是，2例接受姑息治疗的患者达到CR。接受新辅助治疗和姑息治疗的患者的3年OS分别为100%和81.1%，3年PFS分别为100%和59.4%（图1）。

图1.总生存期（上图）和无进展生存期（下图）Kaplan–Meier估计

接受PD-1抑制剂单药治疗和同步治疗的患者ORR没有显著差异。黏液分化与反应较差相关，ORR显著低于非黏液性肿瘤（36.4%vs76.2%，P=0.013，表2）。临床反应与年龄、性别、原发肿瘤位置或MMR蛋白表达模式无关。

表2.临床病理特征与疗效的相关性

基因组特征与疗效的相关性

表3展示了基因组特征与疗效的相关性。疗效与MMR基因胚系突变无关（P=0.062），尽管MLH1和MSH6突变患者疗效趋向于较好。当考虑突变类型时，移码、剪接和点突变的ORR相似（P=1.000）。体细胞突变分析显示，TMB≥25/Mb的患者ORR较高，差异接近具有统计学显著性（75.5%vs33.3%，P=0.052）。

表3.基因组特征与疗效的相关性

pMMR/MSS肿瘤的临床反应

值得注意的是，pMMR或MSS肿瘤患者的ORR低于dMMR和MSI-H肿瘤患者（P=0.041），4/5例pMMR或MSS肿瘤患者对抗PD-1治疗没有反应，包括2例TMB-H（分别为113.5/Mb和151.4/Mb），MMR和MSI状态不一致的患者。此外，所有这4例无反应的患者均患有转移性肿瘤，其中2例为黏液或印戒细胞腺癌。这些患者的临床病理学和基因组特征列于表4。

表4.pMMR或/和MSS肿瘤患者的特征和临床结果

抗PD-1治疗后息肉

26例患者在结肠镜检查中发现息肉（图2），4例患者在治疗前结肠镜检查中发现息肉。在这些患者中，12例患有3mm至40mm的腺瘤，8例患有炎性或增生性息肉，其中1例同时患有腺瘤和息肉。另外7例患者的息肉尚未处理。值得注意的是，7例患者（26.9%）抗PD-1治疗后息肉消失（表5），并且这些息肉的直径≥7mm。其中4例患者原发肿瘤达到CR，2例达到PR。

图2.监测期间的息肉检查和特征

表5.腺瘤消失患者的病理特征和临床结果

讨论

抗PD-1治疗已证明对dMMR/MSI-HCRC有效。本研究发现，对于LS患者，PD-1抑制剂对dMMR和MSI-HCRC高度有效，但对pMMR或MSS肿瘤不是如此。LS中黏液和印戒细胞CRC与反应较差相关。LS患者的一些大腺瘤（≥7mm）可能对PD-1抑制剂有反应，但其MSI/MMR状态与治疗敏感性的相关性需要进一步研究。

尽管有研究显示，LSdMMRCRC比散发性dMMRCRC具有更强的免疫反应，但在最近的临床试验中，未表现出对PD-1抑制剂反应更好。Overman等人发现，采用PD-1抑制剂单一疗法时，LSdMMRCRC的ORR与散发性dMMRCRC相似，而采用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂时，LSdMMRCRC的ORR更高。我们的结果也表明，LSCRC对PD-1抑制剂高度敏感。然而，联合CTLA-4抑制剂并未改善我们队列的ORR。3例无反应患者中，2例MMR/MSI状态不一致，这2例患者在PD-1抑制剂单一疗法失败后接受了双重ICB治疗，这可能解释了我们队列中双免疫治疗反应不佳的原因。排除这2例患者后，LSCRC患者中双重ICB的ORR为80%。鉴于我们的样本量较小，需要进一步研究双重ICB对LSCRC的作用。

最近，新辅助ICB治疗在dMMRCRC中显示出良好的反应。Cercek等人报道，所有12例dMMR局部晚期直肠癌患者，包括6例LS患者，在9个周期的多塔利单抗新辅助治疗后均达到临床CR。本研究也观察到类似的结果，10例患有局部晚期直肠癌的LS患者，8例达到CR，提示抗PD-1治疗或可作为这些患者治愈性治疗的替代方案。

值得注意的是，我们发现黏液性和印戒细胞肿瘤的ORR较低。最近的一项研究表明，dMMR黏液性结肠癌中瘤内CD8+细胞的比例显著低于dMMR腺癌，反映了黏液性肿瘤的抑制性免疫微环境。研究显示，在肺癌和结肠癌中，黏液的主要成分MUC-1和MUC-2与免疫抑制微环境有关。这些机制可以解释黏液性和印戒细胞CRC疗效不佳。

先前报道过LSCRC表现为MSS或pMMR，发生率为5-10%。这种异常表型可以解释为什么MMR蛋白染色普遍筛查有时会失败。在本研究中，4例MSS或pMMR的CRC患者对双重ICB治疗或PD-1抑制剂联合化疗没有反应，尽管其中3例患者TMB中等。在决定LSCRC对PD-1抑制剂的反应方面，表型似乎比基因型更重要。从CheckMate142研究中可以推断出类似的结果，在MMR和MSI结果不一致的CRC中观察到较低的ORR。基于这一发现，我们建议在抗PD-1治疗前评估MSI和MMR状态。

LS的另一个问题是息肉的高发生率。Jeter等人和我们（NCT04711434）开展了临床试验探索PD-1阻断治疗是否可以减少LS患者结直肠息肉或腺瘤的发生，但结果仍有待确定。LS息肉经常表现出异质性MMR/MSI状态。Yurgelun等人发现，LS携带者中大于8mm的腺瘤性息肉大多为dMMR/MSI-H，而<5mm的腺瘤性息肉中近70%为MSS/pMMR。此外，Shia等人表明，即使在同一息肉的不同部分，也可能存在异质性MMR/MSI状态。LS携带者的pMMR/MSS息肉是否对PD-1抑制剂敏感仍不清楚。在本研究中，所有消失的息肉均≥7mm，根据Yurgelun等人的研究，提示可能为MSI-H/dMMR表型。尽管未对这些息肉进行MSI或MMR检测，但LS息肉对PD-1抑制剂的反应可能取决于其MMR/MSI状态，就像在CRC中一样。由于LS背景下的腺瘤转变是癌发生的关键途径之一，MMR功能丧失是LS相关结直肠肿瘤的晚期事件，因此PD-1阻断对息肉的影响提示其在预防某些LS相关CRC中的潜在作用。PD-1阻断可能无法成功阻止LS携带者息肉的发生，但可能减缓癌变的过程。

本研究有一些局限。首先，这是一项样本量较小的回顾性研究。其次，一些患者没有接受肿瘤测序，或者在其他中心使用不同的panel进行了检测，因此很难分析体细胞突变谱与治疗疗效的相关性。第三，息肉未进行MMR/MSI检测，阻碍了对息肉中MMR/MSI状态与PD-1抑制剂疗效相关性的进一步分析。最后，本研究中的患者没有接受统一的治疗方案，这可能会影响反应。

本研究发现，PD-1抑制剂对dMMR和MSI-HLSCRC高度有效，但对pMMR或MSSLSCRC不是如此。黏液性和印戒细胞LSCRC对PD-1抑制剂敏感性较低。LS患者的大（≥7mm）腺瘤可能对PD-1抑制剂有反应，但腺瘤的MSI/MMR状态与治疗敏感性的相关性需要进一步研究。

参考文献：

YuJH,XiaoBY,TangJH,LiDD,WangF,DingY,HanK,KongLH,LingYH,MeiWJ,HongZG,LiaoLE,YangWJ,PanZZ,ZhangXS,JiangW,DingPR.EfficacyofPD-1inhibitorsforcolorectalcancerandpolypsinLynchsyndromepatients.EurJCancer.2023Oct;192:113253.doi:10.1016/j.ejca.2023.113253.Epub2023Jul25.PMID:37625240.返回搜狐，查看更多

责任编辑：

未经允许不得转载：头条资讯网_今日热点_娱乐才是你关心的时事 » 表现为结直肠癌和息肉的林奇综合征患者，PD-1抑制剂疗效与哪些因素有关？